现如今，癌症是人类较为常见且具有高危害性的一种疾病，具有很高的死亡率。目前针对不同恶性肿瘤的治疗方法有限。因此，癌症相关治疗方法的研究是近来广受关注的热点。肿瘤部位较正常组织，具有特定的生物微观结构和复杂的微环境。肿瘤的微环境（TME）是指肿瘤中酸性、缺氧、内源性过氧化氢（H₂O₂）和高水平谷胱甘肽（GSH）的环境。此外，肿瘤细胞代谢迅速且肿瘤组织没有充分的血液供应，因此，肿瘤部位的H₂O₂含量往往远高于正常组织。同时，由于GSH的大量生成，肿瘤组织还呈现一定还原性，TME中的特征性物质是肿瘤内皮细胞、成纤维细胞、周细胞、免疫细胞和平滑肌细胞内环境以及细胞外基质的重要组成成分，它为肿瘤内环境稳态平衡及其增长提供了有利条件，促进肿瘤细胞的增殖和迁移，使肿瘤表现出复杂异常的生理特征，大大削弱了肿瘤治疗的效果。

随着纳米材料的发展，许多金属氧化物都用作药物载体，其中二氧化锰（MnO₂）纳米材料在肿瘤诊疗方面展现出显著的优势。MnO₂纳米材料对TME具有高度敏感性。许多研究表明，MnO₂可在酸性条件下分解，与肿瘤细胞中的H₂O₂发生反应，不断地原位产生氧气，并可与GSH反应生成氧化型谷胱甘肽（GSSH）。因此，MnO₂可作为TME响应型的药物载体，按需在肿瘤部位释放药物。TME响应型的药物递送系统对肿瘤组织具有特异性治疗效果，且对正常组织几无危害。锰（Mn）元素是人体必需的微量元素之一，相关研究已经初步证明了MnO₂具有生物相容性，Mn²⁺可溶于水，并可通过人体代谢过程排泄到体外，能够有效地避免体内药物堆积引起的长期毒性。因此MnO₂纳米材料在癌症的化学治疗、放射治疗（RT）、光动力治疗（PDT）、光热治疗（PTT）和化学动力治疗（CDT）等的协同治疗中起到了关键作用。此外，Mn²⁺有着显著的T1加权的核磁共振成像（MRI）特性，具有明亮的成像信号，因此可作为一种理想的MRI对比试剂用于肿瘤探测和成像。

MnO₂ 框架通常由边缘或角落共享的[MnO₆]八角形单元组成具有多种结构，如纳米片、纳米花和纳米壳结构。作为一种成本低且常见的过渡金属氧化物，MnO₂纳米材料有许多不同的制备方法。本节将总结应用于抗癌领域的MnO₂纳米材料常用的制备方法，包括模板法、生物矿化法和氧化还原法。

1.1 模板法

模板法是指将具有纳米结构、形状容易控制、价廉易得的物质作为模板，通过物理或化学的方法将相关材料沉积到模板的孔中或表面而后移去模板，得到具有模板规范形貌与尺寸的纳米材料。模板方法可根据模板类型分为软模板法和硬模板法。模板方法通常包括以下步骤：制备模板；依赖模板制备MnO₂；按要求移除或不移除模板。

1.1.1 软模板法

软模板包括表面活性剂、柔性有机分子和嵌段共聚物。表面活性剂的浓度不同会导致纳米粒子的形态也不同。这些无机材料在静电相互作用、氢键和范德华力的作用下呈现出一些特殊的分布趋势。软模板法可以通过调整前体和反应条件来制备不同结构的MnO₂纳米材料（例如纳米片、纳米球和纳米棒）。He等使用油酸（OA）作为模板剂和还原剂，合成了蜂窝状MnO₂（hMnO₂）纳米载体，将过氧化氢酶、光敏剂和Mn²⁺-DNAzymes与癌症靶向配体连续引入hMnO₂纳米载体，设计了一种细胞特异性、GSH响应性和O₂/Mn²⁺转化型纳米复合物（GAOME NC）系统，用于PDT以及基因治疗。他们通过油酸（OA）和KMnO₄的氧化还原反应制备的hMnO₂具有蜂窝结构，并且分散性良好，尺寸约为136nm。He等使用十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）作为阳离子表面活性剂模板，KMnO₄作为Mn前体，2-（N-吗啉基）乙磺酸（MES）作为还原剂，在室温下制备水分散纳米MnO₂材料，用于探测和识别溶液中的生物分子相互作用。这种模板可以在水溶液中自组装成稳定的超分子结构（油/水乳液），KMnO₄和MES在油/水界面迅速发生氧化还原反应，原位产生MnO₂核，这些MnO₂核不断生长成层状MnO₂板，从而形成松散堆积的不稳定壳，去除CTAB和其他残余反应物后，壳层坍塌，产生纯化的纳米MnO₂材料。制备的MnO₂材料尺寸为213nm。

尽管软模板方法在概念上简单且用途广泛，但它有其自身的局限性。这种方法通常难以控制产品的尺寸，形状和均匀性。此外，残留的表面活性剂、有机物和大分子可能会增加离子电阻，并且模板去除过程非常耗时。

1.1.2 硬模板法

硬模板主要是通过共价键维持的刚性模板，如聚合物、多孔硅、金属模板和碳纳米管。主要的硬模板法是通过水热反应控制合成有序的MnO₂纳米结构，无需任何表面活性剂，因此在MnO₂形成过程中有效降低了其他物质的干扰。Feng等通过水热合成法合成了不同形貌的MnO₂/石墨烯纳米复合材料，并开发了花瓣状纳米片MnO₂/碳烯复合材料作为非酶过氧化氢（H₂O₂）传感器的电极材料。通过向氧化石墨烯（GO）悬浮液中添加MnSO₄，Mn²⁺可以通过静电效应附着到石墨烯表面。加入氧化剂KMnO₄后，Mn²⁺和MnO₄^-之间的氧化还原反应，在140℃下进行2h的水热反应，GO被还原，成功制备MnO₂纳米片。Yang等通过硬模板法制备了具有PEG涂层和双药物负载（H-MnO₂PEG /C&D）的MnO₂纳米平台，用于增强癌症联合化疗-PDT治疗。他们通过水解原硅酸乙酯（TEOS）合成单分散二氧化硅纳米颗粒用作硬模板。将其与KMnO₄混合，在制备的二氧化硅纳米颗粒的表面上生长出均匀的介孔MnO₂层，高锰酸钾被未反应的有机二氧化硅还原。孵育后获得中空介孔MnO₂（H-MnO₂）纳米壳，并用PEG修饰H-MnO₂纳米壳提高其水溶性和生理稳定性，最后，将光敏剂氯e6（Ce6）和抗癌药物阿霉素（DOX）同时加载到H-MnO₂ -PEG纳米壳的中空结构中，产生HMnO₂-PEG/C&D纳米平台，所制备的MnO₂壳层的厚度为15nm。

由于硬模板法在制备过程中不涉及表面活性剂，因此有效地减少了MnO₂形成过程中其他物质的干扰。然而，硬模板法通常需要高温高压的反应条件且反应时间长。因此，开发低成本和简单的模板化方法是今后需要探讨和解决的问题。

1.2 无模板法

1.2.1 生物矿化法

生物矿化方法是将生物大分子与无机材料相结合，通过生物分子的调节来制备无机矿物。生物有机物质可在物理或化学条件下将离子转化为固体矿物，并调节其形状和性能。MnO₂纳米材料的制备则是引入生物有机物质来引导Mn²⁺在碱性溶液中生长或氧化自发形成。常用的生物有机物质主要是等离子蛋白，如牛血清白蛋白（BSA）、人血清白蛋白（HSA）和转基因蛋白等。生物矿化方法具有性价比高、操作方便、流程简单和环境友好等优点，由此制得的MnO₂纳米材料具有较高的生物相容性，是最常用的制备方法之一。Xiao等通过生物矿化方法制备了聚合物、BSA和MnO₂杂化纳米颗粒（PMHNS）。在BSA存在下，通过KMnO₄引发的聚合和生物矿化，合成了多功能纳米治疗剂PMHNs。简言之，将KMnO₄以预先设计的比例添加到BSA和单体（DA、EGC、PY或DP）的混合水溶液中，并在环境温度下搅拌2h。通过透析纯化PMHN并通过冷冻干燥收集PMHN。不同单体制备而成的PMHN的平均流体动力学直径在7.0~60.9nm的范围内。其中由多巴胺制成的PMHA-DA显示出优异的胶体和光学稳定性、超高r1（38.14mmol/(Ls)）、氧气生成能力和良好的光热转换效率（47.1%）。同时，体内PTT显示PMHA-DA可完全消融原位肿瘤。对于纳米结构MnO₂的抗癌应用，生物矿化方法因为其较好的成本效益、方便性和环境友好性，已经成为目前MnO₂纳米材料制备的最有效的方法之一。 

1.2.2 氧化还原法

氧化还原法是合成MnO₂纳米材料的另一种高效的方法，包括Mn⁷⁺（KMnO₄）还原法和 Mn²⁺（MnCl₂）氧化法。

Mn⁷⁺（KMnO₄（还原法主要包括无机还原和有机还原。用于还原Mn⁷⁺的无机试剂，通常是H₂O₂、Na₂S₂O₃和MnSO₄。例如，Zhang等利用热响应相变材料（PCM）将超小二氧化锰（sMnO₂）和有机光敏剂IR780共包封，获得了IR780-sMnO₂-PCM纳米颗粒，用于控制肿瘤缺氧调节和增强光疗。他们首先通过KMnO₄和H₂O₂之间的氧化还原反应制得sMnO₂纳米片。之后通过再固化法制备IR780-sMnO₂-PCM纳米颗粒，所制备的纳米粒尺寸为140nm，光热转换效率（η）为51.2%，在小鼠全身给药后，纳米颗粒显示出长的血液循环和肿瘤内的大量积聚。Yang等制得了一种生物仿生混合纳米酶（rMGB）。通过将天然酶葡萄糖氧化酶（GOx）与纳米MnO₂结合，将MnO₂和GOx的酶活性最大化。可以实现H⁺自我供应和O₂加速生成，以缓解肿瘤缺氧，增强PDT和针对缺氧肿瘤的饥饿治疗。在制备过程中，用过量的 Na₂S₂O₃ 来还原 KMnO₄制得MnO₂。MnO₂ 纳米粒子的粒径和ζ电位分别为36nm和−31.2mV。无机还原方法不仅简单而且有效，因此这种方法被广泛用于制备MnO₂纳米材料。

除了无机还原之外，有机还原是另一种具有代表性的方法。用于还原Mn⁷⁺的有机化合物通常是一些小分子有机物、聚合物和蛋白质。大多数小分子有机物是生物友好型试剂，可以用作生理缓冲液和食品添加剂等。常用聚合物包括聚烯丙基胺盐酸盐（PAH）、聚乙烯乙二醇（PEG）、羟基聚乙烯乙二醇和聚二甲基氯化氢（PDDA）。目前，PAH是最常用的还原剂之一。Zhang等报告了一种智能O₂促进PDT的纳米粒子（CM-MMNPs），用于同源癌症细胞靶向以及双模成像[即磁共振成像（MRI）和荧光成像]，纳米结构由MnO₂纳米片包覆的金属有机骨架核心和癌症细胞膜外壳（定义为CM-MMNPs）组成。在制备过程中，MnO₂纳米片首先由柠檬酸钠（有机盐）和KMnO₄的反应制备。最后制得的MnO₂ 纳米粒子的粒径和ζ电位分别为105nm和−12.84mV。Ma等制备了一个二维纳米平台，（Cu-MOF@MnO₂/FA/TPP@PAH（CMMFTP）可在肿瘤微环境中产生反应，并发生Fenton和Russell反应，以增强ROS的生成，从而提高CDT癌症的治疗效果。他们以Cu(II)为中心离子，以四（4-羧基苯基）卟啉（TCPP）为配体，先制备了二维Cu-MOF纳米片，通过聚烯丙基胺盐酸盐（PAH）和KMnO₄之间的原位氧化还原反应生成MnO₂对纳米片表面修饰后得到Cu-MOF@MnO₂，然后将叶酸（FA）和三苯基膦（TPP）与纳米片偶联形成二维纳米平台。最后所制得的纳米粒子的最小粒径为180nm。体外和体内实验表明，CMMFTP具有很高的肿瘤抑制能力和良好的生物相容性。此外，还可选择一些蛋白质通过还原KMnO₄来制备纳米结构MnO₂，Wang等采用一锅法将KMnO₄与BSA混合以在水溶液中生成MnO₂纳米颗粒，BSA用作还原剂和保护涂层。最后，制备了多功能BSA-MnO₂纳米颗粒。制备的纳米颗粒具有球形几何形状，均匀尺寸约为5nm。该制备方法具有工艺简单、成本低、合成条件温和、节能等优点。

另一种具有代表性的制备方法是Mn²⁺（MnCl₂）氧化方法。目前，Mn²⁺（MnCl₂）氧化方法广泛用于制备抗癌应用的MnO₂纳米材料。最具代表性的方法是Kai等于2008年首次提出的，该方法被广泛用于制备单层MnO₂纳米片。在制备过程中，Mn²⁺（MnCl₂）在TMA·OH存在下用H₂O₂氧化，过去单层MnO₂纳米片的制备依赖于多步骤处理，包括散装模板的高温固态合成、离子交换以及在溶液中的剥脱反应，如今，Mn²⁺（MnCl₂）在 TMA·OH存在的条件下被 H₂O₂一步氧化即可得到MnO₂纳米片。

2.1 MnO₂纳米材料对肿瘤微环境的调节

低pH和缺氧以及高GSH是TME的代表性特征，这可能是形成耐药性和癌症治疗失败的主要原因。因此，设计TME调节和TME响应纳米平台可以实现肿瘤的特异性治疗。

2.1.1 调节肿瘤缺氧

50%~60%的恶性实体瘤的特征是缺氧，因为癌细胞增殖需要大量的能量，但血液循环不能满足肿瘤组织对O₂的需求，O₂供给和消耗不平衡，进而导致全身性或局部缺氧以及酸性TME。虽然缺氧对多数细胞不利，但肿瘤细胞在其中却可以存活良好。缺氧是肿瘤转移和血管生成的主要因素，同时会导致O₂依赖的PDT、RT等疗法产生的ROS减少，大大降低治疗效果。因此调节肿瘤的低氧微环境有助于抑制肿瘤的治疗抵抗，从而改善治疗效果。

近年来，各种研究报道了通过血液代谢物（如全氟碳化合物）将O₂输送到肿瘤或使用催化剂原位产生O₂，都能在一定程度上通过克服肿瘤缺氧来提高癌症治疗效果。开发TME敏感纳米材料，通过在TME中与H₂O₂反应原位生成O₂，可以更好地改善肿瘤缺氧，增强治疗效果。MnO₂纳米材料在TME中可利用内源性H₂O₂持续产氧，许多研究揭示了MnO₂基纳米颗粒可以提高肿瘤组织内的O₂浓度，从而提高癌症治疗的疗效。为了克服光疗中存在的肿瘤缺氧和耐热性，Tao等通过将红细胞相关因子（Nrf₂）抑制剂鸦胆子苦醇掺入二氧化硅纳米网络中，再依次用MnO₂和光敏剂二氢卟吩e6（Ce6）装饰，最后涂覆聚乙二醇-叶酸（PEG-FA）官能化聚多巴胺（PDA）构建了肿瘤的自协同纳米平台。在不同条件下测试了MnO₂的催化性能，发现氧气浓度随MnO₂浓度增加而增加，在没有MnO₂的情况下氧气含量不到1mg/L，加入80μg/mL MnO₂后，氧气最高产生超过5mg/L。证明MnO₂存在下可以促进ROS产生，从而更好地克服肿瘤环境的缺氧问题，同时MnO₂还增强了Ce6介导的PDT，而且还通过攻击热休克蛋白（HSP）来增强PDA介导的PTT。这种新型光热治疗纳米平台克服了传统PDT/PTT肿瘤治疗中的一些关键挑战，作为一种多功能纳米治疗平台具有巨大前景，该平台能够改善TME，以获得更好的光疗结果。Yi等开发了一种涂有聚乙二醇（PEG）的Au@MnO₂纳米结构，MnO₂外壳促进肿瘤微环境中内源性H₂O₂的分解，以产生氧气，克服肿瘤微环境的缺氧，同时Mn²⁺可以增强T1加权MR成像，通过体内体外实验证明Au@MnO₂-PEG与Au-PEG或MnO₂-PEG相比，显示出更高的肿瘤治疗效率。并且在4倍的治疗剂量下对小鼠没有明显毒性。

2.1.2 调节内源性GSH

肿瘤部位除了缺氧，高GSH浓度也是癌症治疗的主要障碍之一。ROS在许多癌症治疗中起着至关重要的作用，然而肿瘤内的谷胱甘肽会清除ROS，导致肿瘤细胞对氧化应激的抵抗力增加，降低癌症治疗的有效性。MnO₂纳米材料具有消耗内源性还原性GSH的能力，可与其反应生成GSSH。Kuai等开发了一种含有MnO₂纳米颗粒（MBP）的全氟辛基溴（PFOB）纳米乳液作为用于MRI / CT双模态成像和高级免疫原性细胞死亡（ICD）的治疗诊断纳米试剂。该纳米平台通过消耗GSH和高强度聚焦超声（HIFU）疗法引发ICD效应，细胞中的GSH水平随着培养时间的增加而迅速下降。

Min等发展了一种多功能的生物模拟的MOF纳米粒子。用卟啉镐形成的MOF既作为光动力疗法的药物又作为抗血管生成药物阿帕替尼载体，用MnO₂涂层包覆这种载药MOF纳米颗粒用于中和肿瘤微环境中过量的GSH，最外面再分别用脂质体、人内皮细胞膜和小鼠胰腺癌细胞膜修饰。结果表明，小鼠胰腺癌细胞膜修饰的这种纳米载药体系具有最好的细胞摄取和内化效果，药物的半衰期从0.4h延长到3.5h；MnO₂涂层的应用增加了卟啉镐-阿帕替尼纳米粒的光动力学性毒性，在光照下，细胞毒性从18%提高到36%，化疗加上光疗细胞毒性可提高到57%。 

2.2 MnO₂纳米材料在药物递送系统（DDS）中的应用

MnO₂纳米材料因其较大的比表面积，在生物医学方面的应用有重大意义，如药物递送。MnO₂可作为TME触发的智能纳米药物递送系统。区别于传统的药物递送系统，基于MnO₂的肿瘤靶向纳米材料，因其具有广泛的治疗窗、低系统毒性、高生物相容性和强吸附性，并且可以控释药物，因此可作为药物载体参与药物递送增强治疗效果。

2.2.1 用作药物载体

MnO₂纳米材料具有较大的表面积、吸附能力强和良好的生物相容性，各种抗癌药物均可装入纳米载体中。除此之外，由于肿瘤部位呈弱酸性，且具有高GSH、H₂O₂浓度，MnO₂可以发生降解，因此有利于药物的释放。Zhao等设计了一种新型的多功能纳米复合探针(MSU/MnO₂)。他们首先通过氨基修饰的Fe₃O₄@SiO₂颗粒（核心）与羧基官能化的NaYF₄∶Yb,Er纳米颗粒（壳）进行共轭交联制备了磁性上转换（MSU）复合探针，再在MSU表面原位形成层状MnO₂纳米片，制得MSU/MnO₂，用于模型药物刚果红(CR) 的负载和释放。Tang等设计了一种新型MnO₂纳米载体用于负载合成光敏剂（SAB）和抗癌药物阿霉素（DOX），建立了肿瘤微环境响应型可降解纳米平台（MDSP NP）。体内荧光和光声成像显示，MDSP NPs优先聚集在肿瘤部位。MDSP NPs中的MnO₂可与TME中的H₂O₂和H⁺反应生成氧气并克服肿瘤缺氧，大大提高了化疗和PDT的治疗效率。MnO₂纳米载体的应用可以提高对药物和光敏剂的负载能力，更好地用于癌症的协同治疗。

2.2.2 用作“门控”

为了避免药物全身毒性和毒副作用，需要有效防止药物早释。因此，MnO₂可作为“门控”防止装载的药物早释突释。Ma等报道了一种基于SiO₂和MnO₂的智能核壳治疗平台。他们通过四乙氧基硅烷（TEOS）和MB在NH₃·H₂O存在下的共缩合制备SiO₂亚甲基蓝（MB）核，然后在室温下通过羟基化聚乙二醇（PEG）原位还原KMnO₄，将MnO₂外壳涂覆到SiO₂ MB核上（SiO₂-MB@MnO₂）。由于MnO₂在中性pH下的稳定性，MnO₂涂层有效地避免了MB分子的过早释放，减少了MB的系统分布，从而增强了MB在肿瘤部位的积累，MnO₂作为“门控”，在中性条件下稳定，酸性条件下降解，防止药物在血液中过早释放，避免系统毒性。Ding等建立了上转换纳米颗粒（UCNP）和MnO₂混合治疗纳米平台（UCMn），他们使用碳作为结构导向剂首先通过水热法涂覆，然后在室温下与KMnO₄反应，在UCNP表面上原位生成MnO₂。再将顺式铂前药和聚乙二醇（PEG）锚定在UCMn（UCMnPt）表面，MnO₂作为“守门人”，防止血液循环中顺铂过早泄漏，从而实现药物的控制释放。

近年来，MnO₂是作为肿瘤靶向治疗药物的理想载体。一方面，MnO₂纳米材料可以直接用作纳米载体装载药物；另一方面，它可作为智能“门控”，防止药物早释。但是，MnO₂载体在临床应用上还存在一些挑战：对可控的制备方法有待进一步研究；有必要建立完整的实时监测系统；MnO₂潜在风险、生物毒性和代谢机制仍有待考察。

MnO₂纳米材料因其性质独特，在抗肿瘤领域表现出了出色的优势。以MnO₂纳米材料作为药物载体，构建多模式诊疗一体化的抗肿瘤药物体系，为癌症治疗提供了重要的方向。

然而MnO₂纳米材料的大多数研究仍处于初级阶段，其抗癌应用仍面临诸多挑战。未来趋势和发展方向可能包括以下几个方面。

（1）加快临床转型。MnO₂纳米材料具有许多潜在的抗癌应用，但目前的研究仍处于实验室阶段，因此有望对其进行进一步的临床研究。

（2）提高诊断准确性。MnO₂纳米材料在肿瘤诊断中具有应用前景，但可以进一步提高抗肿瘤的成像灵敏度和特异性。可以基于MnO₂纳米材料的特点，通过定量分析实现早期诊断以及良性肿瘤和恶性肿瘤的快速诊断。

（3）明确结构-性质关系。通过揭示MnO₂纳米材料的详细抗癌机制和结构活性关系，优化不同类型肿瘤的个性化治疗方案，有利于提高肿瘤的治疗效率。

（4）制备多功能诊疗平台。MnO₂纳米材料能够实现各种诊断和治疗，因此可以设计一些新颖、可控、商业化的制备方法，以获得多功能性的MnO₂诊疗平台，随时监测治疗效果和调整用药，以达到最佳的治疗效果。多功能纳米平台由于其卓越的性能，将朝着肿瘤诊断与治疗一体化的方向发展。

（5）提高安全性。虽然MnO₂纳米材料在肿瘤诊疗方面显示出出色的性能，但其潜在的风险、生物毒性和代谢机制仍不明确，因此有必要详细验证其生物安全性，在保持治疗效果的前提下，应最大程度降低毒性。此外。应长期评估疗效，并建立更可靠的剂量反应参考标准。